Dans le cadre des simulations moléculaires interactives, l’utilisateur peut en temps interactif visualiser le résultat d’une simulation en cours, et appliquer des contraintes de forces sur certains atomes. Ces contraintes sont prises en compte durant la simulation, ce qui permet de manipuler la molécule d’intérêt dans un objectif de modélisation moléculaire, mais aussi avec de gros enjeux en terme de conception de nouvelles molécules actives.

Cependant, malgré l’explosion des performances de calcul disponible, la méthode de référence, la simulation moléculaire tout atome, montre ses limites face à la taille des structures cristallisées et à l’échelle de temps des événements que l’on veut observer (parfois de l’ordre de la seconde, quand on atteint au mieux quelques microsecondes dans les calculs les plus ambitieux). Ainsi il devient indispensable de passer par des calculs plus rapides adaptés à une échelle plus grossière mais toujours biophysiquement pertinents par rapport à l’échelle envisagée, qui permettent d’une part de guider le choix d’éventuels calculs plus coûteux à effectuer ensuite, et d’autre part par son aspect interactif de répondre au problématique de modélisation et de construction /in silico /de structures de plus en plus complexes.

Au LIMSI (Laboratoire d’Informatique pour la Mécanique et les Sciences de l’Ingénieur, Orsay) et au LBT (Laboratoire de Biochimie Théorique, Paris), nous développons conjointement une approche particulièrement adaptée, capable d’adresser des structures moléculaires très complexes à des échelles de temps plus larges, compatibles avec les contraintes de haute performance exigée par l’interaction. Cette approche multi-échelle est basée sur une modélisation des biomolécules par des réseaux de ressorts, connus pour résumer fidèlement les propriétés mécaniques de ces molécules, et ce quelque soit la taille des grains utilisés (atome, gros grain, résidu...) et le type de biomolécule modélisée (protéine, ARN, ADN...) inspirée par l’analyse des modes normaux [4]. Cette modélisation est complétée par l’intégration des interactions non liées (stériques et électrostatiques) elles aussi applicables à différentes échelles de modélisation. Enfin, cette approche intègre aussi à une échelle plus fine une modélisation des protéines comme des corps rigides articulés, technique inspirée de la robotique et des moteurs physiques hautes performances utilisés dans les jeux vidéo, permettant par ailleurs de paramétrer globalement et localement le degré de flexibilité de la protéine en fonction de connaissances structurales obtenues de manière expérimentale ou par homologie.

Cette approche, concrétisée dans le logiciel /BioSpring /a déjà fait ses preuves en terme de modélisation interactive en biochimie théorique [1] [2] [3], et permet notamment d’envisager des assemblages biologiques complexes, et d’intégrer des données expérimentales nouvelles comme des enveloppes moléculaires (SAX et CryoEM).

[1] O. Delalande, N. Ferey, B. Laurent, M. Gueroult, B. Hartmann, and M. Baaden. Multi-resolution approach for interactively locating functionally linked ion binding sites by steering small molecules into electrostatic potential maps using a haptic device. In Proceedings of Pacific Symposium on Biocomputing (PSB'10), volume 15, p. 205-215, 2010.
[2]A. Saladin, C. Amourda, P. Poulain, N. Ferey, M. Baaden, M. Zacharias, O. Delalande, and C. Prevost. Modeling the early stage of dna sequence recognition within reca nucleoprotein filaments. Nucleic Acid Research, 38(19):6313-6323, 2010, http://www.youtube.com/watch?v=onc3iNOn6_8, http://biospring.sourceforge.net/
[3] A. Tek, M. Chavent, M. Baaden, O. Delalande, P. Bourdot and N. Ferey (2012). Advances in Human-Protein Interaction - Interactive and Immersive Molecular Simulations, Protein-Protein Interactions - Computational and Experimental Tools, Weibo Cai and Hao Hong (Ed.), ISBN: 978-953-51-0397-4, InTech.
[4] Rader AJ, Chennubhotla C, Yang L-W, Bahar I, in "Normal Mode Analysis. Theory and Applications to Biological and Chemical Systems, The Gaussian Network Model: Theory and Applications." Eds Cui Q, Bahar I, Math & Comp. Biology Series, Chapman & Hall CRC Press, Taylor & Francis Group, p. 41-64, 2006.